Essa situação ocorre devido a implementação das regras de validação da Nota Técnica 2013/008 (clique aqui para baixar a NT completa), onde a SEFAZ Autorizadora valida as regras vinculadas a este evento de cancelamento.
 
Por exemplo: Foi emitida uma NF-e e logo que recebida pelo Destinatário, teve o registro da do Evento de Manifestação de Destinatário de Confirmação de Recebimento. Nessa situação, se o emitente tentar realizar o Cancelamento da NF-e, o Evento será rejeitado pelo motivo 221.

 
Solução
Para resolver essa situação, valide as orientações abaixo:
 

1. Entre em contato com o destinatário da NF-e e solicite que o mesmo registre outro evento de Manifestação, sendo eles de Operação não Realizada ou de Desconhecimento da Operação sobre a NF-e que ele Confirmou e que você deseja Cancelar. Com qualquer um desses eventos homologados após a Confirmação da Operação, a NF-e poderá ser Cancelada;

2. No Gestão Empresarial | ERP, utilize a tela F140CAN_RFNF - Mercado / Gestão de Faturamento e Outras Saídas / Notas Fiscais de Saída / Emissão e cancelamento / Nota fiscal para solicitar o cancelamento da nota novamente;

2.1. Selecione a NF-e e efetue o cancelamento do documento novamente.

3. Se mesmo após o destinatário gerar o evento citado no item 1, a SEFAZ ainda estiver rejeitando o cancelamento, contate a SEFAZ, pois essa é uma validação da SEFAZ e não do eDocs.